Recientemente, el British Journal of Clinical Pharmacology publicó la primera guía clínica elaborada por el Centro de Excelencia del Reino Unido para la Ciencia Regulatoria y la Innovación en Farmacogenómica (CERSI PGx), titulada «Prueba de genotipado CYP2C19 para clopidogrel: Guía elaborada por el Centro de Excelencia del Reino Unido para la Ciencia Regulatoria y la Innovación en Farmacogenómica (CERSI PGx)». Este documento fundamental se centra en el valor clínico del genotipado CYP2C19 para orientar el tratamiento con clopidogrel.
Acerca de CERSI PGx
CERSI PGx es uno de los siete centros de ciencia e innovación regulatoria respaldados por el gobierno del Reino Unido, inaugurados en enero de 2025. Liderado por la Universidad de Liverpool, cuenta con financiación conjunta de Innovate UK, el Consejo de Investigación Médica (MRC), la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) y la Oficina de Ciencias de la Vida (OLS). El centro tiene como objetivo acelerar la integración segura y eficaz de la farmacogenómica (PGx) en el Servicio Nacional de Salud (NHS) abordando las principales barreras para su implementación. Esta guía constituye la primera guía clínica publicada desde la creación de CERSI PGx.
Por qué la CYP2C19 es importante para el clopidogrel.
La enzima CYP2C19 es un miembro clave de la familia de enzimas del citocromo P450, responsable de la activación o inactivación metabólica de muchos fármacos. Los polimorfismos genéticos en CYP2C19 dan lugar a diferencias interindividuales significativas en el metabolismo de los fármacos, lo que afecta a su eficacia y seguridad.
El clopidogrel es un antiagregante plaquetario ampliamente utilizado para prevenir eventos trombóticos en la enfermedad coronaria, el ictus isquémico, la enfermedad arterial periférica y la fibrilación auricular. Como profármaco, el clopidogrel requiere activación metabólica por la enzima CYP2C19. La guía clínica clasifica a los individuos en metabolizadores ultrarrápidos, rápidos, normales, intermedios y lentos según su genotipo CYP2C19. Los portadores de alelos con pérdida de función (p. ej., CYP2C192 y *3*) —metabolizadores intermedios y lentos— no pueden activar eficazmente el clopidogrel, lo que conlleva una inhibición plaquetaria insuficiente y un mayor riesgo de trombosis recurrente.
La frecuencia del alelo CYP2C192 es de aproximadamente el 15% en los europeos, el 30% en los asiáticos del sur y llega hasta el 60% en las poblaciones indígenas de Oceanía.
Recomendación clave: Pruebas universales de CYP2C19 para clopidogrel
La guía establece que, independientemente de la indicación, todos los pacientes para quienes se esté considerando el clopidogrel deben someterse a...CYP2C19genotipado.En función de los resultados, se debe optimizar la terapia antiplaquetaria:
-Metabolizadores lentosDeben evitar el clopidogrel y utilizar preferentemente fármacos alternativos que no dependan del metabolismo del CYP2C19, como el ticagrelor o el prasugrel.
-Metabolizadores intermediosTambién se deberían considerar agentes alternativos o regímenes ajustados en lugar de simplemente aumentar la dosis de clopidogrel.
En el Reino Unido, el clopidogrel está aprobado para la prevención secundaria de eventos aterotrombóticos, para el ataque isquémico transitorio (AIT) de riesgo moderado a alto o el accidente cerebrovascular isquémico leve, y para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular.
Más allá del clopidogrel: otros fármacos en los que la genotipificación del CYP2C19 es fundamental.
El valor de la genotipificación del CYP2C19 va mucho más allá del clopidogrel. Como enzima clave en el metabolismo de fármacos, el CYP2C19 también desempeña un papel fundamental en el metabolismo del voriconazol, varios antidepresivos e inhibidores de la bomba de protones (IBP). Numerosas guías internacionales y nacionales recomiendan la individualización del tratamiento con estos fármacos mediante la determinación del genotipo.
1. Antidepresivos (ISRS)
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la sertralina, el citalopram y el escitalopram, son fármacos de primera línea para la depresión y se metabolizan principalmente por la enzima CYP2C19. La actividad de esta enzima determina directamente la concentración plasmática de estos fármacos. Los metabolizadores lentos presentan una reducción del 30 % al 60 % en la eliminación del fármaco, lo que los predispone a efectos adversos como la prolongación del intervalo QT y la sedación. Los metabolizadores ultrarrápidos suelen presentar concentraciones plasmáticas subterapéuticas, lo que conlleva una respuesta tardía al tratamiento y un mayor riesgo de interrupción del mismo.
La guía del Consorcio para la Implementación de la Farmacogenética Clínica (CPIC) de 2023 indica que los metabolizadores lentos que toman citalopram o escitalopram tienen un riesgo elevado de prolongación del intervalo QT y recomienda una reducción de la dosis del 50 %. La guía del Grupo de Trabajo de Farmacogenética Holandés (DPWG) de 2021 aconseja que los metabolizadores lentos reciban una dosis máxima de escitalopram reducida en un 50 %, y que los metabolizadores ultrarrápidos eviten por completo el escitalopram. Para la sertralina, el DPWG recomienda una dosis diaria que no supere los 75 mg en metabolizadores lentos.
Es importante destacar que el Consenso de Expertos Chinos sobre Pruebas Farmacogenómicas en Psiquiatría (2025), publicado recientemente y desarrollado por el Grupo de Colaboración en Medicina de Precisión de la Sociedad China de Psiquiatría, incluye explícitamente recomendaciones para la genotipificación del CYP2C19. El documento de consenso señala que las recomendaciones de ajuste de dosis de guías internacionales como CPIC y DPWG para las enzimas metabolizadoras de fármacos (incluido el CYP2C19) pueden utilizarse como referencia para la población china. Por lo tanto, la genotipificación del CYP2C19 antes de iniciar la terapia con ISRS (por ejemplo, escitalopram) permite optimizar la dosis o cambiar a fármacos alternativos no metabolizados por el CYP2C19, logrando así un tratamiento de precisión, mejorando las tasas de respuesta y reduciendo los efectos adversos.
2. Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), como el omeprazol, el lansoprazol y el pantoprazol, se utilizan ampliamente para tratar trastornos relacionados con el ácido, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico y las úlceras pépticas. Su metabolismo depende en gran medida de la enzima CYP2C19. Los pacientes con diferentes genotipos de CYP2C19 presentan una variabilidad significativa en la respuesta a los IBP. Los portadores de alelos con pérdida de función (*2, *3) tienen una exposición al fármaco notablemente mayor, lo que puede potenciar la supresión ácida, pero también aumentar el riesgo de efectos adversos. Por el contrario, los metabolizadores normales presentan concentraciones plasmáticas relativamente más bajas y pueden experimentar una supresión ácida menor, aunque la variabilidad interindividual sigue siendo considerable.
La guía CPIC 2020 para los IBP recomienda que los metabolizadores ultrarrápidos que toman omeprazol o fármacos similares metabolizan el medicamento demasiado rápido, lo que resulta en concentraciones plasmáticas insuficientes y una supresión ácida deficiente. En estos pacientes, se debe aumentar la dosis y monitorizar la respuesta terapéutica. En los metabolizadores lentos, la eliminación del fármaco es lenta y las concentraciones plasmáticas pueden estar elevadas; si bien la eficacia puede ser mejor, aumenta el riesgo de toxicidad. La reducción de la dosis y la monitorización de la respuesta son consideraciones razonables. Por lo tanto, para los pacientes que inician el tratamiento con IBP o que experimentan una respuesta deficiente o efectos adversos, se recomienda la genotipificación del CYP2C19 para guiar la dosificación individualizada, optimizar la eficacia y minimizar los eventos adversos.
3. Voriconazol
El voriconazol es un antifúngico de amplio espectro utilizado para tratar infecciones fúngicas graves, como la aspergilosis invasiva. Su margen terapéutico es estrecho: concentraciones plasmáticas excesivamente altas aumentan el riesgo de hepatotoxicidad y alteraciones visuales, mientras que concentraciones bajas provocan el fracaso del tratamiento. El metabolismo del voriconazol está mediado principalmente por la enzima CYP2C19, y los polimorfismos genéticos influyen notablemente en su concentración plasmática.
El CPIC publicó una guía específica sobre CYP2C19 y voriconazol en 2016. En ella se indica que los metabolizadores ultrarrápidos presentan concentraciones mínimas reducidas de voriconazol y, a menudo, no alcanzan los niveles terapéuticos deseados. Los metabolizadores lentos presentan concentraciones mínimas elevadas y un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas. La guía del CPIC proporciona recomendaciones de dosificación específicas según el genotipo. Por ejemplo, los adultos con metabolismo ultrarrápido deben recibir fármacos de primera línea alternativos que no dependan del metabolismo de CYP2C19, como isavuconazol, anfotericina B liposomal o posaconazol. Por lo tanto, la genotipificación de CYP2C19 antes del tratamiento con voriconazol permite una dosificación individualizada y reduce la incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco.
Importancia clínica: Cómo lograr una medicación más fiable
La nueva guía clínica sitúa nuevamente la genotipificación del CYP2C19 a la vanguardia de la medicina de precisión. Sin embargo, es importante reconocer que las aplicaciones clínicas de la genotipificación del CYP2C19 van mucho más allá del clopidogrel: desde el voriconazol (antifúngico) y los ISRS (antidepresivos) hasta los inhibidores de la bomba de protones para la supresión ácida. El genotipo del CYP2C19 actúa como una guía para la farmacoterapia.
A medida que la medicina de precisión gana mayor aceptación, un número creciente de guías clínicas autorizadas incorporan la genotipificación del CYP2C19 en los protocolos de medicación habituales. Para los pacientes, conocer su genotipo CYP2C19 les ayuda a comprender su perfil individual de respuesta a los fármacos y facilita la toma de decisiones compartida con su médico para desarrollar un plan de tratamiento más adecuado. Para los profesionales clínicos, integrar los resultados objetivos de las pruebas genéticas en las decisiones de prescripción es una herramienta poderosa para mejorar la calidad del tratamiento y garantizar la seguridad del paciente.
Pruebas macro y micro'sSolución de genotipado CYP2C19
Macro & Micro Test ofrece un kit de genotipado CYP2C19 basado en un sistema mejorado de amplificación de mutaciones refractarias (ARMS) combinado con sondas Taqman con las siguientes características:
-Cobertura alélica completa– detectaCYP2C192, *3 y *17sin omitir variantes clave.
-Control de calidad riguroso– Incorpora controles negativos/positivos, un control interno y la enzima UDG para un control de calidad de cuatro niveles que garantiza resultados precisos.
-Extracción automatizada– Compatible con el extractor de ácidos nucleicos totalmente automatizado de Macro & Micro-Test, lo que mejora la eficiencia del flujo de trabajo.
-Amplia compatibilidad– Funciona con los principales instrumentos de PCR en tiempo real del mercado, incluido el ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Interpretación automatizada de resultados– El software de análisis específico (en ABI 7500, SLAN 96P, etc.) permite la interpretación automática de los resultados, lo que mejora la eficiencia.
-Automatización preparada para POCT– El analizador de amplificación de ácidos nucleicos totalmente automatizado HWTS AIO800 permite un funcionamiento de "muestra de entrada, resultado de salida".
Con el continuo avance de la farmacogenómica, se espera que la genotipificación del CYP2C19 beneficie a un número creciente de pacientes, llevando la medicina de precisión del concepto a la práctica clínica habitual. La guía CERSI PGx, publicada recientemente, refuerza el papel fundamental de las pruebas del CYP2C19 no solo para el clopidogrel, sino también para una lista cada vez mayor de fármacos, incluidos los antidepresivos, los inhibidores de la bomba de protones y el voriconazol. Para facilitar la adopción generalizada de la prescripción guiada por genotipo, es esencial contar con soluciones de pruebas fiables y fáciles de usar. La cartera de pruebas farmacogenómicas de Macro & Micro-Test, que ofrece una cobertura integral de alelos, un control de calidad riguroso y plataformas preparadas para la automatización, tiene como objetivo apoyar a los profesionales sanitarios en la implementación de la medicina de precisión y, en última instancia, salvaguardar la salud de los pacientes.
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Referencias:
1. Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J, et al. Guía del Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC) para la dosificación de inhibidores de la bomba de protones y del CYP2C19. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Guía del Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica para el Genotipo CYP2C19 y la Terapia con Clopidogrel: Actualización 2022. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi:10.1002/cpt.25261.
3. Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE). Pruebas de genotipificación CYP2C19 para orientar el uso de clopidogrel tras un ictus isquémico o un ataque isquémico transitorio. Guía de diagnóstico DG59. Publicado: 31 de julio de 2024.
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5. Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R, et al. Prueba de genotipado CYP2C19 para clopidogrel: Una guía desarrollada por el Centro de Excelencia del Reino Unido para la Ciencia Regulatoria y la Innovación en Farmacogenómica (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI: 10.1093/bjcp/…
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7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. Guía del Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC) para los genotipos CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 y HTR2A y los antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B, et al. Guía del Grupo de Trabajo de Farmacogenética Holandés (DPWG) para la interacción gen-fármaco entre CYP2C19 y CYP2D6 e ISRS. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Fecha de publicación: 22 de abril de 2026